由Toru Takumi教授(RIKEN生物系统动力学研究中心的高级访问科学家)和神户大学医学院的研究员Chia-wen Lin领导的一个国际研究小组已经表明，特发性自闭症是由胎儿发育过程中造血细胞的表观遗传异常引起的，这导致大脑和肠道的免疫失调。研究结果表明，自闭症患者存在免疫异常，这可以在儿童身上看到大脑和肠道。
自闭症病理生理学的进一步分类有望为自闭症和其他神经发育障碍创造新的治疗策略。
的结果这项研究发表在杂志上《分子精神病学》。
背景
自闭症谱系障碍是一种发育性神经障碍，尽管患者数量迅速增加，但在很大程度上仍未被探索。免疫异常，现在被认为是许多疾病的原因，也在自闭症的发展中发挥重要作用。大脑炎症和外周免疫系统紊乱在自闭症患者中很常见。此外，免疫异常伴有肠道菌群异常，这也被认为是通过脑肠轴参与疾病的发病机制。然而，这些免疫异常背后的基本机制尚未阐明。
鉴于免疫损伤的关键发育阶段和免疫系统在自闭症发展中的广泛参与，研究小组假设一个共同的病因是广泛的免疫失调的基础，起源于不同类型的祖细胞。分析的重点是产生免疫细胞的造血细胞，以及在胎儿阶段参与造血的卵黄囊(YS)和主动脉-性腺-中肾(AGM)。这些结果寻找了大脑炎症和外周免疫系统异常的共同祖先。在这项研究中，BTBR小鼠被用作自闭症的特发性模型。
研究发现
BTBR小鼠的单细胞RNA测序(sc-RNA序列)将免疫异常的起源追溯到卵黄囊(YS)和主动脉-性腺-中肾(AGM)的胚胎阶段，并确定了巨噬细胞(小胶质细胞)和外周免疫细胞分化的位置。在YS和AGM单细胞水平上的决定性造血分析成功地在发育早期罕见祖细胞的分子水平上确定了病理机制。也就是说，我们发现了一种通过HDAC1(一种组蛋白去乙酰化酶)进行转录调节的共同机制，这是这些病理的基础。
我们还表明，在特定发育阶段操纵表观遗传机制可以恢复大脑和外周组织的免疫异常。也就是说，我们认为组蛋白去乙酰化酶HDAC1是一种常见的机制。在BTBR小鼠胚胎期给予该组蛋白抑制剂(丁酸钠或罗米地辛)可抑制炎性细胞因子升高和小胶质细胞激活。
我们进一步证明，免疫失调可以决定自闭症模型小鼠特定特征的肠道生态失调，这使得Treg和肠道生态失调的潜在生物标志物成为分类免疫失调ASD亚型的手段。
综上所述，自闭症患者大脑和外周器官(如肠道)的异常明显是由免疫细胞的祖先造血干细胞谱系的表观遗传异常引起的。
视角
这些发现不仅为解决长期以来自闭症的系统性免疫失调之谜提供了缺失的部分，而且还暗示了表观遗传障碍在不同自闭症环境风险因素模型中的共同病因作用。此外，为了未来发展ASD精准医疗，根据ASD发病机制进行ASD分型是解决ASD异质性、开辟ASD治疗新途径的关键第一步。
