选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和其他传统抗抑郁药的效果被认为是基于它们增加突触中血清素和去甲肾上腺素的水平，而氯胺酮，一种新的速效抗抑郁药，被认为是通过抑制神经递质谷氨酸的受体来发挥作用。
神经营养因子调节神经系统的发育和可塑性。虽然所有抗抑郁药都能增加脑源性神经营养因子(BDNF)的数量和信号传递，但迄今为止，这些药物被认为是通过血清素或谷氨酸受体间接作用于BDNF。
一个新的研究本周出版于细胞然而，研究表明抗抑郁药直接与BDNF受体TrkB结合。这一发现挑战了血清素或谷氨酸受体在抗抑郁药作用中的主要作用。
这项国际研究由神经科学中心和赫尔辛基大学物理系合作领导，研究了不同药物类别的抗抑郁药与TrkB受体的结合。所有的抗抑郁药，包括氟西汀(一种SSRI)，丙咪嗪(一种三环抗抑郁药)和速效氯胺酮与TrkB相互作用。
“我们发现所有抗抑郁药都是通过与TrkB受体结合来增强BDNF信号。”在我们的实验模型中，这种信号对于抗抑郁药的细胞和行为影响是必要的。这项研究的首席研究员埃罗Castrén教授说:“抗抑郁药对可塑性的影响并不像以前认为的那样需要增加血清素水平或抑制谷氨酸受体。”
分子模型有助于定位抗抑郁药的结合位点
赫尔辛基大学物理系Ilpo Vattulainen教授的研究小组通过分子建模确定了抗抑郁药物在TrkB跨膜区域的结合位点。生化结合研究和TrkB受体的突变验证了该位点。
分子模型还表明，TrkB的结构对细胞膜的胆固醇浓度很敏感。TrkB在富含胆固醇的膜区室中移位，如突触膜。
“这种药物结合稳定了二聚体(由两个TrkB受体组成的结构)，抑制了TrkB受体的移位，增加了突触细胞膜上TrkB受体的数量，从而增强了BDNF的作用。”也就是说，药物不能直接激活TrkB。相反，它们会使受体对BDNF的作用敏感，”Castrén解释道。
除了有关抗抑郁药作用的发现外，该研究还提供了大量关于生长因子受体结构和功能的新信息。
为什么氯胺酮有这么快的效果?
氯胺酮曾被用作麻醉剂，现在越来越多地被用作抗抑郁药。研究人员惊讶地发现，慢效SSRIs和速效氯胺酮都是通过与TrkB中的同一位点结合而起作用的。
SSRI药物与血清素转运蛋白的结合比与TrkB的结合更强烈，但氯胺酮与谷氨酸受体和TrkB的结合发生在类似的药物浓度下。
“之前的研究表明，在SSRI治疗中，药物逐渐达到与TrkB受体结合所需的高脑浓度，而静脉注射氯胺酮和艾氯胺酮作为鼻腔喷雾剂在几分钟内达到快速结合所需的水平。”“SSRIs和氯胺酮起效的不同可能是由于它们在大脑中达到与TrkB受体结合所需浓度的能力不同，”Castrén说。
