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新闻发布会上

新的研究表明许多神经退行性疾病之间可能存在共同线索

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新闻发布,(2022,3月4日).新的研究表明许多神经退行性疾病之间可能存在共同线索。认知心理学Psychreg.//www.mums-channel.com/new-study-suggests-possible-common-thread-between-many-neurodegenerative-dieseases/
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来一次细胞深处之旅,看看饱受病痛折磨的大脑阿尔茨海默病,你会发现看起来可疑的微小蛋白质团块。自20世纪80年代以来,当神经科学家开始识别这些蛋白质缠结时,研究人员发现其他脑部疾病也有它们自己的蛋白质缠结特征。

“每一种疾病都有一种独特的蛋白质缠结或纤维,与之相关,”他说安东尼•菲茨帕特里克他是哥伦比亚大学祖克曼研究所的首席研究员。菲茨帕特里克博士补充说:“这些与疾病相关的蛋白质有自己的形状和行为。”菲茨帕特里克还是哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)生物化学和分子生物物理学助理教授,也是哥伦比亚大学陶博阿尔茨海默病和衰老大脑研究所(Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain)的成员。

发表在杂志上细胞,研究菲茨帕特里克博士和一个由22人组成的国际团队在患病大脑中发现了一种新的纤维,这种纤维是由一种通常忙于清洁细胞的蛋白质形成的。

这篇论文的第一作者之一、大学生Andrew Chang说:“我们有了一个令人惊讶和具有挑衅性的结果,我们希望它能对控制神经退行性疾病产生一些影响。Fitzpatrick实验室.长期以来,药物研究人员一直在寻找这种形成缠结的蛋白质作为新药的靶点,但迄今为止,这种追求在很大程度上带来了令人失望的结果。

纤维相关疾病,有些常见,有些罕见,共同影响着全世界数百万人.随着人口的增长和人们寿命的延长,他们的发病率将会增加。对菲茨帕特里克博士来说,解开这些神经退行性疾病的奥秘具有个人意义:他的一个叔叔就死于其中一种疾病——进行性核上性麻痹(PSP)。

“我们发现一种叫做TMEM106B的蛋白质可以形成原纤维,这种行为以前是不为人知的,”他说鑫湘他曾是祖克曼研究所菲茨帕特里克实验室的成员,现在是斯坦福大学结构生物系的研究生。“这种蛋白质是溶酶体和核内体的核心成分,溶酶体和核内体是一种细胞器,可以在我们变老时清除细胞中堆积的垃圾。”

通常情况下,TMEM106B分子跨越这些废物管理细胞器的膜。在实验室侦查的壮举中,Fitzpatrick的团队发现TMEM106B分子可以分裂成两个片段。然后,细胞器内的碎片可以自我组装成研究人员怀疑可能是细胞跛行原纤维的东西。

为了发现这一发现,研究人员首先从11名患者捐献的脑组织中提取了蛋白质,这些患者死于三种与蛋白质错误折叠相关的神经退行性疾病:PSP、路易体痴呆(DLB)和额颞叶变性(FTLD)。FTLD是60岁以下人群中最常见的一种痴呆症。

参与该项目的三名本科生之一、第一作者之一玛丽娅•辛佳诺斯卡(Marija Simjanoska)说:“我们能做这项研究的唯一途径就是那些慷慨捐赠大脑的人,这让人很有动力。”

联合通讯作者英属哥伦比亚大学医学博士伊恩·麦肯齐,以及佛罗里达州梅奥诊所医学博士丹尼斯·迪克森和伦纳德·佩特罗切利帮助获得了这一宝贵的研究资源。与Fitzpatrick博士和Mackenzie博士一起作为这篇论文的共同通讯作者的是科罗拉多大学博尔德分校的Michael Stowell博士。这个由23人组成的团队由来自其他几个机构的研究人员组成,其中包括比利时的三个机构。

利用世界一流的低温电子显微镜(cryo-EM),该团队从许多不同角度拍摄了单个蛋白质分子的快照。根据这些数据,研究人员构建了蛋白质原子细节的三维模型。反过来,这些模型通过对蛋白质氨基酸组成单元的确切序列进行有根据的猜测,帮助研究人员识别TMEM106B。就像字母串成具有特定含义的单词一样,不同的氨基酸分子组成蛋白质,每个氨基酸分子都有自己的形状和功能。

研究人员完全预计,一种长期已知的纤维形成蛋白,如阿尔茨海默病中的tau蛋白,最终将与冷冻电镜数据中的模型相匹配。相反,在一个庞大的蛋白质序列数据库中进行搜索的匹配练习,带来了一个令人吃惊的结果。

研究人员发现,这种神秘的蛋白质与TMEM106B的一个135个氨基酸片段相匹配。这是一个令人兴奋的发现,因为同样的蛋白质十多年前发现的广泛寻找可能与FTLD相关的基因。

到目前为止,手头的数据只表明TMEM106B原纤维存在于患病的脑组织中,而不是原纤维导致了疾病。尽管如此,菲茨帕特里克博士指出,TMEM106B原纤维在不同脑部疾病的组织中普遍存在,再加上该蛋白质在溶酶体和核内体中的正常位置,指向了一种可能的致病作用。

在他们的细胞在论文中,研究人员推测TMEM106B原纤维的形成破坏了溶酶体功能,而溶酶体功能反过来促进了由其他已知的原纤维形成蛋白组成的原纤维的形成。这些故障会杀死脑细胞,导致痴呆、运动问题、语言障碍和阿尔茨海默氏症、PSP、FTLD等其他症状脑部疾病蛋白质缠结。

菲茨帕特里克说,我们现在有了一个很有希望的新线索。“这可能会指出一系列神经退行性疾病之间的共同线索,并可能为新的干预措施开辟道路。”


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