神经退行性疾病影响全世界数以百万计的人,随着我们的预期寿命增加,更多的人预计将在未来几十年的影响。Tauopathies等阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病包括病理tau蛋白质积累,最终导致巨大损失脑细胞。没有共识的基本病机,目前没有有效的治疗方法对这些障碍。最近的一项研究,研究人员在得克萨斯州儿童医院和贝勒医学院已经确定新τ监管机构可以作为可行的和有效的治疗阿尔茨海默病和其他tauopathies的目标。
这个令人振奋的研究中,发表在《神经元,是由科学家Huda Zoghbi博士贝勒医学院教授和创始主任简和丹邓肯神经研究所(邓肯新名词在得克萨斯州儿童医院与其他邓肯NRI教员和涉及多学科协作,Drs胡安长筒靴和Zhandong刘。
跨物种屏幕显示三个新的τ监管机构
研究者的目标是进行无偏屏幕发现基因的抑制可以减少tau蛋白的水平。首先,刘实验室进行了计算模拟和预测分析的已知~ 17000人类基因和生成的6600个基因,被认为是“制药”——他们被定义为可以修改这些蛋白质功能域的化合物。
“接下来,我们使用一个跨物种的方法涉及到哺乳动物细胞和果蝇“梳子”通过大量寻找基因影响τ的水平,“Ji-Yoen Kim博士说,Zoghbi实验室助理教授、该研究的第一作者。
在两个屏幕,被抑制的基因利用RNA干扰技术,与一小部分基因的目标CRISPR技术基于单元的屏幕。
“我们的战略执行并行功能丧失的遗传屏幕在哺乳动物细胞和果蝇允许我们选择目标出现在两个物种点击率最高,”博士解释说Ismael Al-Ramahi贝勒助理教授和这项研究的共同作者。
这种方法使他们11新在活的有机体内τ监管机构进行验证。其中,三个目标——ubiquitin-specific蛋白酶7 (USP 7),环形E3泛素转移酶(RNF130)和环形E3泛素转移酶(RN149)——聚集在泛素蛋白降解途径。“跨物种的方法使我们可靠τ监管机构的功能是至关重要的足够的进化从果蝇到人类,”Al-Ramahi补充道。
团队进一步调查这些目标的前提下理解这些蛋白质调节泛素途径可能会揭示机械的见解τ退化。
USP7, RNF130 RNF149调节τ的水平
大多数的胞内蛋白在所有组织ubiquitin-proteasomal退化的途径。这是一个复杂、严格监管过程涉及几个离散和连续的步骤。泛素分子首先被激活,转移到载体蛋白。连接到多个泛素分子通过一组蛋白质底物的酶称为E3泛素连接酶。最后,ubiquitinated基质退化。
先前的研究已经涉及泛素连接酶,芯片(Hsc70-interacting蛋白质的糖基),作为一种重要的监管机构τ营业额和一个关键球员的选择性消除异常τ的物种。
有趣的是,在这项研究中,邓肯NRI团队发现USP7稳定τ通过保护它从CHIP-mediated退化。他们还发现,RNF130和RNF149减少τ的水平下降(芯片)和他们的抑制增加芯片进而减少τ的水平。为了测试这些目标基因可以调节芯片和τ水平在大脑中,团队关闭他们的表达在成年老鼠过多表达突变τ。
“RNF130关掉USP7的表达,或在成年老鼠RNF149 tauopathy使用doxycycline-inducible系统增加了芯片级,和减少总phosphorylated-tau蛋白质,”Kim博士说。“我们也看到一个减少其他τ病理学和神经炎症的迹象。最激动人心的是,这些老鼠表现以及与正常小鼠的任务,需要学习和记忆——一个强大的指标,增加芯片水平除了相应的τ水平可以改善大脑神经元和整体功能在这些老鼠。”
虽然这三个蛋白质从未与对方之前,值得注意的是,它们的功能聚集在芯片,芯片,突出了核心作用在维持τ水平。
“虽然以前的研究已经使用反义寡核苷酸目标人类τmRNA,我们合理确定τ监管机构可以通过小分子药物抑制将是值得的治疗预防痴呆的可能性pre-symptomatic最好的启动阶段,可能会持续几十年。”Zoghbi博士说。
“我们正兴奋地发现三个目标,减少τ级和显示显著改善病理和学习和记忆。这一发现打开了令人兴奋的可能性,利用小分子抑制剂τ水平较低,希望防止记忆缺陷的阿尔茨海默氏症的风险和其他tauopathies”Zoghbi博士总结道。
