斯克里普斯的科学家们研究和麻省理工学院(MIT)发现了一个线索的分子导致阿尔茨海默氏症——一个线索,也许可以解释为什么女性面临更大的风险。
在这项研究中,发表在《华尔街日报》科学的进步,研究人员发现,一个特别有害,化学修饰形式的炎症免疫蛋白叫做补体C3出席更高水平的大脑中妇女死于这种疾病,而人死于这种疾病。他们还表明,雌激素——更年期期间生产下降——通常防止这种形式的补体C3的创建。
“我们的新发现表明,化学改性的补体系统的一个组成部分,有助于推动阿尔茨海默氏症,或许可以解释,至少在某种程度上,为什么这种疾病主要是影响女性,“研究高级作者斯图尔特•利普顿说,医学博士,教授,一步家庭基金会捐赠的椅子在分子医学学系拉霍亚的斯克里普斯研究和临床神经学家加州。
这项研究是一个与史蒂文·坦南鲍姆,双重领导的研究小组合作博士职位任期Underwood-Prescott生物工程教授,麻省理工学院的化学和毒理学。
阿尔茨海默氏症,最常见的痴呆症的发生老化目前困扰在美国大约有600万人。通常是致命的,在一个十年的开始,也没有批准可以阻止疾病的治疗过程中,更不用说翻转。治疗的缺点反应了一定的事实,科学家从来没有完全了解阿尔茨海默氏病的发展。科学家们也完全不知道为什么女性占将近三分之二的情况。
立顿的实验室研究生化和分子事件或许构成了神经退行性疾病,包括化学反应形成一种修改的补体C3 -一个过程称为蛋白质S-nitrosylation。立顿和他的同事们之前发现了这个化学反应,当一个一氧化氮(NO)有关的分子紧密地绑定到一个硫原子(S)在一个特定的蛋白质的氨基酸组成部分形成一个“SNO-protein”修改。蛋白质由小型集群修改等原子的没有是常见的细胞,通常激活或取消激活目标蛋白质的功能。因为技术原因,S-nitrosylation更加困难比其他蛋白质研究修改,但立顿怀疑“SNO-storms”这些蛋白质可能是阿尔茨海默氏症和其他关键因素神经退行性疾病。
在新的研究中,研究人员使用新方法检测S-nitrosylation量化蛋白质改性40后期人类大脑。一半的大脑是人死于阿尔茨海默氏症,和一半的人没有每组男性和女性之间平均分割。
在这些大脑,科学家们发现了1449种不同的蛋白质,被S-nitrosylated。蛋白质中最常以这种方式修改,有几个已经与阿尔茨海默氏症,包括补体C3。引人注目的是,S-nitrosylated C3 (SNO-C3)的水平高出6倍与男性相比,女性阿尔茨海默氏症的大脑阿尔茨海默氏症的大脑。
补体系统是一种更早进化人类免疫系统的一部分。它由一个家庭的蛋白质,包括C3,能够激活另一个炎症在所谓“补体级联。“30多年以来,科学家就已经知道阿尔茨海默氏症的大脑有更高水平的补充蛋白质和其它炎症标记物,比正常的大脑神经。最近的研究表明专门补充蛋白质可以触发brain-resident称为小神经胶质细胞的免疫细胞摧毁突触;神经元传递信号的连接点。许多研究人员现在认为,这synapse-destroying机制至少部分是阿尔茨海默病的过程,以及突触的损失已经证明是一个重要的关联的阿尔茨海默氏症的大脑认知能力的下降。
为什么SNO-C3更常见于女性大脑与阿尔兹海默症的道路吗?一直以来都有证据表明,女性荷尔蒙雌激素可以brain-protective效应在某些条件;因此,专门研究人员猜测,雌激素可以保护女性的大脑时失去的C3 S-nitrosylation这保护与更年期雌激素水平大幅下降。实验用培养的人类大脑细胞支持这一假说,揭示SNO-C3增加雌激素(β-estradiol)水平下降,由于酶的激活,没有脑细胞。这增加SNO-C3激活小胶质神经突触的毁灭。
“为什么女性更容易得到阿尔茨海默氏症一直是一个谜,但我认为我们的结果代表了一个重要的拼图中,力学上解释了脆弱的女性随着年龄的增加,“立顿说。
他和他的同事们现在希望与de-nitrosylating化合物进行进一步的实验——删除SNO修改,看看是否可以减少病理学在阿尔茨海默氏症的动物模型,最终在人类身上。
