结合与疾病有关的基因座基因调控的地图网站发现了一个新的遗传风险因子的成人黄斑变性(AMD),根据一项新的研究发表在《公共科学图书馆生物学通过跑Elkon和露丝Ashery-Padan特拉维夫大学的以色列,和他的同事们。这一发现进步的理解成人视力损害的主要原因。
AMD是功能障碍所引起的视网膜色素上皮(RPE),一层组织夹在接收光的光感受器,和choriocapillaris滋养视网膜。因为中央的RPE AMD的重要性,作者开始探索转录因子(调节特定基因的蛋白质)称为LHX2,基于团队的老鼠突变体的分析,是RPE的核心发展。RPE推倒LHX2活动来源于人类干细胞,他们发现受影响最严重的基因被抑制,表明LHX2扮演的角色可能是转录激活因子,结合监管网站基因组增加其他基因的活性。
作者发现一个受影响的基因,称为OTX2与RPE LHX2调节许多基因。通过映射基因组OTX2和LHX2可以绑定的网站,他们显示68%的那些LHX2也受OTX2(864)网站,建议他们可能共同促进一个大套基因的活性参与RPE发育和功能。
一个常见的方法寻找可能导致疾病的基因进行全基因组关联研究(GWAS),个体之间的识别基因组序列的差异(称为单核苷酸多态性,或单核苷酸多态性)共现的疾病。在AMD此前做了大量此类研究。然而,GWAS本身不能发现的因果机制。在这里,作者将他们的LHX2 / OTX2绑定数据GWAS数据为了在变化,影响转录因子的结合,从而可能导致疾病。
这样一个结合位点是位于启动子区域基因称为TRPM1,先前与AMD,并发现序列变异在那个网站改变LHX2的粘结强度;所谓的C版本比T版本更强烈,和活动的TRPM1基因C等位基因时更高的礼物而不是T等位基因。
研究结果表明,之前所知的风险增加AMD从GWAS的变体识别是由于减少的绑定LHX2 TRPM1基因启动子转录因子,由此减少这种基因的活性。基因编码一种膜离子通道,以前的研究也表明,基因突变导致视力损害。
“我们的研究是如何界定组织转录监管机构,他们的结合位点在基因组及其下游基因调控网络可以提供洞察一个复杂疾病的病理,”作者说。
Ashery-Padan补充说,“这些发现揭示监管模块组成的LHX2 OTX2和控制的开发和维护视网膜色素上皮,视觉的一个重要组织功能。基因组分析进一步联系基因组区域受两个发展因素的遗传学常见,多因子的致盲疾病年龄相关性黄斑变性(AMD)。”
