神经发育障碍(NDD)包括高度流行的情况，如自闭症仅癫痫和认知障碍就影响了全球1%-3%的人口。发育性癫痫性脑病(DEE)是一种以癫痫和发育迟缓或发育技能丧失为特征的nds。尽管dee的患病率仍有待确定，但研究估计，单基因癫痫每年在2100个新生儿中发生约1例。贝勒医学院(BCM)助理教授、德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所(Duncan NRI)研究员Chao Hsiao-Tuan博士和哈佛医学院和波士顿儿童医院教授Pankaj Agrawal博士的实验室最近的一项研究确定了真核起始因子4A2 (EIF4A2)基因的改变是一种新型DEE综合征的原因。
这个新发现，在美国人类遗传学杂志，首次实验证明了影响EIF4A2在人类疾病中的改变的致病作用。
识别出患有一种新的神经发育障碍的个体
这项研究涉及一项国际合作，这是由一个名为MatchMaker Exchange的虚拟工具实现的，该虚拟工具于2013年推出，为世界各地的临床医生和研究人员提供了一个集成平台，用于交换表型和基因型数据，极大地加速了基因组的发现。
Chao说:“使用这个工具，Agrawal博士实验室的讲师、该研究的共同第一作者Anna Duncan博士确定了来自14个家庭的大约15个人，他们的大脑结构发生了变化(通过MRI成像观察到)，并且有类似的临床表现，包括全面发育迟缓、肌肉张力差、语言障碍和癫痫。”“他们发现这些人在EIF4A2的一个或两个副本中携带了极其罕见的自发突变。”
EIF4A2基因编码一种依赖于atp的RNA解旋酶，这种蛋白质参与调节基本分子核糖核酸(RNA)的三维(3D)结构。EIF4A2蛋白在所有组织中都有表达，并作为蛋白质翻译的调节因子。它属于DEAD-box家族——一组50个密切相关的蛋白质——其中许多调节蛋白质翻译，这是信使rna转化为相应蛋白质的基本分子过程。先前的研究表明EIF4A2在大脑发育中起着关键作用，其功能障碍与智力障碍有关。
通过果蝇来了解elF4A的突变是如何引起这种综合征的
为了确认这些基因变异是否与这些患者的神经症状有关，赵实验室的博士后Maimuna Sali Paul博士和赵博士仔细检查了人类EIF4A2变体及其果蝇对应变体elF4A，两者具有显著的序列相似性。
他们确定了四种影响果蝇基因eIF4A中保守残基的EIF4A2变体，并通过分子建模数据预测将扰乱人类eIF4A的3D结构及其与RNA的相互作用。保罗博士发现这些EIF4A2变体在果蝇中过度表达的结果
在各种行为和发育缺陷，如运动缺陷，以及眼睛、翅膀和周围神经系统器官的不适当发育，如鬃毛，一个明确的指示，他们的毒性。
此外，保罗博士利用果蝇胚胎期完全丧失eIF4A是致命的，而在胚胎期或蛹期从特定组织中减少其水平是致命的这一知识，来研究人类EIF4A2变体的功能后果。保罗博士说:“最重要的是，当我们在缺乏这种基因的果蝇眼中过度表达野生型人类EIF4A时，我们能够完全‘拯救’蛹的杀伤力，并恢复这些果蝇的正常寿命。”“然而，一种致病变体的过度表达导致了弱/部分的拯救，而其他的则无法拯救致命性——这清楚地表明了它们在发育过程中发挥的重要作用。”
Chao博士说:“与这项研究一致，我们的实验室之前发现，调节蛋白质翻译的下游蛋白质复合物的激酶EIF2AK2的缺失也会导致类似的神经损伤。”“因此，我们在这项研究中的发现强调了平衡调节蛋白质翻译对大脑发育和神经元和胶质细胞功能维持的关键作用。这些发现揭示了EIF4A2是一种以前未被认识到的新型发育性癫痫综合征的病因。”
