虽然自闭症是一种常见的神经发育障碍，其发病背后的多重因素尚不完全清楚。特发性自闭症的动物模型，尤其是小鼠，经常被用来帮助研究人员了解这种疾病背后的复杂机制，BTBR/J是世界上最常用的小鼠模型。
现在，包括神户大学的TAKUMI Toru教授和研究员Chia-wen Lin以及其他研究人员在内的国际研究合作，在小鼠模型中对自闭症的发病有了新的发现。的发现都发表在杂志上了《分子精神病学》．
在他们对BTBR/J小鼠和其他亚种BTBR/R的详细系列实验和分析中，他们揭示了内源性逆转录病毒的激活会增加胎儿患自闭症的易感性。他们还发现，BTBR/R表现出类似自闭症的行为，而不降低学习能力，使其成为比广泛使用的BTBR/J模型更准确的自闭症模型。
希望进一步的研究将有助于对自闭症类型进行更好的分类，以及为神经发育障碍创造新的治疗策略。
要点
- 研究人员利用MRI分析了广泛使用的自闭症小鼠模型BTBR/J及其亚种BTBR/R。这表明，连接大脑左右半球的胼胝体在BTBR/J小鼠中受损，而在BTBR/R小鼠中没有。
- 基因组和转录分析表明，BTBR小鼠内源性逆转录病毒基因水平升高。
- 此外，BTBR/R小鼠的单细胞RNA分析显示，表明内源性逆转录病毒激活的各种基因(包括应激反应基因)的表达发生了变化。
- 尽管BTBR/J和BTBR/R小鼠具有相同的祖先，但各种行为分析实验的结果显示，两种类型的模型小鼠在空间学习能力和其他行为方面存在差异。
背景
自闭症(自闭症谱系障碍)是一种神经发育障碍尽管患者数量在迅速增加，但这在很大程度上仍未被探索。自闭症患者持续增加的原因包括诊断标准的变化和高龄父亲变得更加普遍。自闭症与遗传因素密切相关，可能由DNA结构异常引起，如拷贝数变异* 9．动物模型，尤其是小鼠，经常被用于研究自闭症的病理。在这些模型中，BTBR/J是一种常用的自闭症自然发病小鼠模型。研究报告了BTBR/J小鼠的各种异常，包括胼胝体损伤(连接大脑左右半球)和过度的免疫系统信号。然而，目前还不完全清楚为什么这一特殊谱系会表现出类似自闭症的行为异常。
本研究的目的是通过对BTBR/J及其亚种BTBR/R的比较分析，阐明这些自闭症样行为异常的发病机制。
发现
首先，研究人员对BTBR/J和BTBR/R小鼠进行了MRI扫描，以研究大脑各个区域的结构差异。结果显示，BTBR/J和BTBR/R小鼠在包括杏仁核在内的33个区域存在差异。发现的一个特别显著的差异是，即使BTBR/J的胼胝体受损，BTBR/R的胼胝体正常。
接下来，研究小组使用阵列CGH方法将BTBR/R的拷贝数变化与正常小鼠模型(B6)进行比较。他们发现，与B6小鼠相比，BTBR/R小鼠内源性逆转录病毒(ERV)水平显著增加。此外，qRT-PCR检测显示，这些逆转录病毒在BTBR/R小鼠中被激活。另一方面，在B6小鼠中，LINE ERV的表达没有变化(被归为相同的重复序列)，表明这种逆转录病毒激活是BTBR特有的。
随后，研究人员对胚胎BTBR小鼠的组织(在AGM和卵黄囊上)进行了单细胞RNA分析。结果为BTBR小鼠ERV激活提供了证据，因为在ERV下游的一组基因中观察到表达变化。
最后，研究人员全面调查了BTBR/J和BTBR/R在行为水平上的差异。BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠更少焦虑，并在超声发声中表现出质的变化，这是作为评估小鼠沟通能力的一种方法来测量的。BTBR/R小鼠也表现出更多的自我梳理行为，在大理石掩埋测试中埋了更多的大理石。这两项测试旨在检测自闭症患者的重复性行为异常。从结果来看，BTBR/R明显比BTBR/J表现出更多的重复行为(更有症状)。三室社会互动测试，测量一只小鼠接近另一只小鼠的距离，也显示BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠更明显的社会缺陷。此外，采用巴恩斯迷宫进行空间学习测试，BTBR/J小鼠的学习能力较B6(正常小鼠)下降。另一方面，BTBR/R小鼠表现出与B6相似的能力。
总的来说，该研究揭示了逆转录病毒激活导致BTBR小鼠的拷贝数变异增加，这导致了BTBR/J和BTBR/R小鼠的行为和大脑结构的差异。
进一步发展
BTBR/J小鼠被研究人员广泛用作自闭症小鼠模型。然而，这项研究的结果强调了另一种BTBR/R小鼠的有用性，因为它们表现出类似自闭症的行为，而不影响空间学习能力。该结果还表明，有可能开发出抑制ERV激活的自闭症新疗法。此外，有必要根据其发病机制对自闭症亚型进行分类，这是开辟自闭症治疗新途径的至关重要的第一步。
