晚发性的阿尔茨海默病的最常见形式痴呆在老年人中，影响到全球近4400万人。尽管进行了几十年的研究，但使个体易患负载失调的遗传因素还没有被清楚地了解。随着美国和许多其他发达国家老年人口的增长，迫切需要精确的预后生物标志物和可行的治疗方案。除了高龄，载脂蛋白E (APOE)基因的变异是疾病风险的有力预测因子。携带ε4变异的人患阿尔茨海默症的风险更高，而携带ε 2变异的人通常受到保护。令人惊讶的是，许多人并不符合这些规则——这是一个困扰研究人员的谜题。有APOE的人吗?4remain disease-free while some APOE?2 carriers develop the disease.
贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和德克萨斯儿童医院(Texas Children’s Hospital)的研究人员使用一种新的方法，对这些“打破规则”的个体的基因组进行了检查，从而发现了216个新的基因变异，其中许多以前没有被怀疑在这种疾病中发挥作用。这是理解这一悖论令人兴奋的第一步。这些新发现的生物标记物有可能在未来用于改善APOE的风险评估和患者预后。2和APOE?4carrier populations and act as therapeutic targets for this untreatable condition.
的研究该研究由贝勒医学院分子和人类遗传学教授奥利维尔·利希塔奇博士和胡安·博塔斯博士以及德克萨斯州儿童医院扬和丹·邓肯神经学研究所的研究人员领导，发表在阿尔茨海默症和痴呆．
利希塔奇说:“我们想测试那些表现出矛盾结果的人是否有其他基因变异，削弱了他们所携带的APOE基因型的风险或保护作用。”为了寻找这些变异，我实验室的研究生金永元(Young Won Kim)设计了新的算法，用来比较和对比每个病人身上存在的基因变异。然后，我们很幸运地能够用胡安和他的团队在邓肯国家癌症研究所开发的一种独特的高通量果蝇筛来测试这些。这是跨物种比较研究力量的一个很好的例子，而且只有通过多学科合作才能实现。”
一种新的计算方法在矛盾群体中发现了216个具有差异变异的基因
LOAD的广泛的临床表现和复杂的遗传模式，以及它与其他神经病理学、心脏相关疾病和年龄相关认知障碍的共同发生，是科学家发现APOE 2和APOE 4患者的矛盾难题特别具有挑战性的一些原因。
在这项研究中，研究人员利用了针对这种情况的最大的全外显子组数据集，称为阿尔茨海默氏病测序项目(ADSP)。
“为了筛选潜在的候选变异，我专注于人类基因组的编码区域，并通过考虑过去在相同基因位置上的所有进化变化来估计遗传变异的功能影响。”通过一系列回归分析，我们发现216个基因在两个矛盾的患者组之间具有显著的突变负荷差异。这些基因中有许多参与了已知的阿尔茨海默病通路，如突触生物学、树突脊柱修剪和大脑炎症反应。此外，我们能够使用机器学习算法来预测哪个APOE?4个携带者将保持健康，哪一个载脂蛋白e ?该研究的主要作者Young Won Kim说:“根据携带者携带的216个基因的变异，他们可能会患上阿尔茨海默症。”
高通量机器人筛选果蝇验证候选基因
研究人员的下一步是通过实验测试这216个基因变异在修饰阿尔茨海默病发病机制方面的生物学相关性。
“在体内测试这么多基因对神经元功能障碍的影响是一项艰巨的任务。因此，我们利用我们实验室中设计的果蝇来发展阿尔茨海默症的病理，并使用基于邓肯NRI特有的定制机器人的高通量行为筛查来测试每个变体相关基因修改疾病病理的能力。这使我们能够验证许多候选基因，并通过实验证明它们改变疾病病理的能力，”博塔斯说。
“机器人测试为我们提供了对实际神经损伤的定量评估。我们使用特定运动行为测试作为神经系统功能的主要读数。此外，我们还获得了每个基因变异如何改变其生理功能的精确信息，这意味着对神经元功能的影响是基因表现不佳(功能丧失)还是表现过度(功能增强)的结果。贝勒大学的助理教授、联合第一作者Ismael Al-Ramahi博士补充说:“这些信息对于未来开发这些用于治疗干预的生物标志物至关重要，无论是抑制还是激活这些基因。”
“总而言之，通过关注矛盾的患者群体，我们现在可以研究赋予他们特殊能力的基因修饰物，使他们在不同于预期的疾病过程中存活。”在阿尔茨海默病中，这可能会改善风险评估，并为药物的基因靶点指明方向，以减弱疾病的发病机制。此外，对进化信息的大量使用似乎弥补了该研究中相对较少的患者数量(只有480人)，这比典型的全基因组关联研究要少得多。我们认为，这使我们的研究设计成为一种有吸引力的替代方法，以研究“违规”患者的其他健康状况。最后，这是第一个概念验证研究，证明了将进化生物学和机器学习与高通量果蝇遗传学和神经生物学分析相结合的可行性，以检查为什么一些患者‘打破’疾病的遗传规则，”Lichtarge总结道。
